Na de explosie waarmee Saints Row eindigde wordt jij 15 jaar later wakker in de gevangenis. Je bent echter niet vergeten hoe je hier bent beland en zint op wraak. De speler keert na een succesvolle ontsnappingspoging terug in Stilwater wat na al die jaren enorm is veranderd. Het is aan jouw om de Saints weer in ere te herstellen en iedereen die jouw heeft verraden hun verdiende loon te geven.

Saints Rows 2 bied volledige vrijheid door de meerdere districten van Stilwater waar jij met een groot scala voertuigen zoals boten, helikopters, auto's, vliegtuigen en motoren aan de slag kan. Het spel bied de speler verder de mogelijkheid om zijn personage uitvoerig aan te passen. Behalve kleding en uiterlijk zijn ook je woning en zelfs je auto helemaal aan te passen naar jouw wensen. In de co-op modus kan je samen met een vriend er voor zorgen dat de Saints weer hun rechtvaardige plek in Stilwater terugverdienen.