In X-Men: Aufstand der Mutanten übernehmen die Spieler die Rolle dieser Helden und schicken sie auf todesmutige Missionen auf der ganzen Welt. Sei es, um neue Mutanten zu rekrutieren, Kriminelle zu fangen, unschuldige Leben zu schützen oder gegen einige der ikonischsten X-Men-Schurken zu kämpfen. Durch den geschickten Einsatz ihrer Würfel und den Fähigkeiten der Helden stellen sich die Spieler der Herausforderung.
Dazu stellen sie ein Team von Mutanten zusammen, Charaktere wie Rogue, Wolverine und Storm verbünden sich mit Shadowcat, Magik oder Forge. Acht verschiedene Szenarien warten, jedes mit seinen eigenen Herausforderungen, und jedes führt zu einem kompromisslosen Showdown gegen Schurken wie Magneto, Dark Phoenix oder den Hellfire Club.